¿Por qué fallan los tratamientos para onicomicosis?

¿Por qué fallan los tratamientos para onicomicosis?

Rosamary Soto P.

Profesor Asistente de Dermatología, Facultad de Medicina Oriente, Universidad de Chile. CRS Cordillera.

La uña tiene un rol estético y funcional indiscutible, motivo de
inspiración para artistas como Botero o Miguel Angel, pero
también fuente de enfermedades que afectan la calidad de
vida de las personas 1, 2.
La onicomicosis es la enfermedad más frecuente de las uñas,
presentándose en aproximadamente el 10% de la población
general y en el 40% de los adultos mayores. Más del 50% de
las alteraciones ungueales son producidas por onicomicosis
principalmente en las uñas de los pies. Algunos de los
factores que contribuyen a esta enfermedad son: la humedad,
calzado oclusivo, trauma repetido, predisposición genética
y enfermedades concomitantes como inmunodepresión
por diabetes mellitus o infección VIH, y alteraciones de la
circulación periférica 1,3-5.
El tratamiento considera medidas generales como uso
de calcetines de algodón, evitar contacto con sustancias
irritantes y humedad excesiva. El pilar del tratamiento
es la terapia oral en la mayoría de los casos, aunque los
tratamientos tópicos y coadyuvantes cumplen también un rol
importante en la resolución de esta enfermedad 4-6.
En algunas ocasiones, a pesar de haber hecho un buen
tratamiento conocido por el dermatólogo, el paciente acude a
nuestra consulta sin notar una respuesta favorable. Es en ese
momento en el que debemos hacernos algunas preguntas.
¿Por qué no se mejora? Debemos tener en cuenta que
se ha reportado una resistencia global a cualquier tipo de
tratamiento en la onicomicosis que oscila entre el 20% a
25%7

Lo primero que debemos indagar es si realmente hicimos un
buen diagnóstico. Para esto es de mucha utilidad conocer
los diferentes tipos clínicos de onicomicosis. La clasificación clásica fue instaurada por Nardo Zaias en 1972 y es muy útil hasta hoy 8.
Esta divide a la onicomicosis en: 1) Distal
Subungueal (la más frecuente) en la cual la invasión fúngica
se produce a través del hiponiquio hacia el lecho y la lámina
ungueal. 2) Blanca superficial, en la cual los dermatofitos
invaden la lámina en su superficie. 3) Proximal Subungueal,
en la cual la penetración fúngica se realiza en el pliegue
proximal o cutícula. 4) Candidiásica, asociada al Síndrome
de Candidiasis mucocutánea crónica.
En 1998 Barán propone una nueva clasificación 9 la cual es
reformulada en el 2010 por Hay y Barán. Esta clasificación se
resume en la Tabla 1, en ésta se considera la onicomicosis
distal y lateral subungueal como entidad única. Se adiciona el
concepto de onicomicosis intraungueal que afecta el espesor
de la lámina, respetando la superficie de ésta y el lecho
ungueal; la distrófica total, como resultado de cualquier forma
clínica; la onicomicosis mixta que considera la presentación
de dos tipos de onicomicosis, en forma concomitante, en
el mismo paciente o en la misma uña, y las onicomicosis
secundarias a otras patologías, como psoriasis, liquen plano,
mal alineamiento del ortejo mayor, etc.10.
Clasificación de las Onicomicosis(10)
Distal y lateral subungueal
Superficial
Intraungueal
Proximal subungueal
Distrófica total
Onicomicosis mixta
Onicomicosis secundaria

La segunda pregunta que debemos hacernos es si el
diagnóstico clínico de onicomicosis es correcto. El
diagnóstico diferencial con liquen plano, psoriasis, distrofias
traumáticas, tumores ungueales, mal alineamiento o
alteraciones propias de los adultos mayores como onicausis
y onicogrifosis, a menudo es difícil y puede confundirnos.
No olvidemos observar los pies en su conjunto, ya que las
alteraciones ortopédicas del pie producen alteraciones
ungueales propias, pudiendo coexistir distrofias traumáticas
con onicomicosis secundaria11-14.
Si nuestro diagnóstico clínico es certero, tenemos que
preguntarnos si pedimos suficientes exámenes. El examen
micológico directo debe ser realizado por personas
entrenadas que sepan tomar la muestra en el sitio adecuado
de acuerdo a la forma clínica. La disolución de queratina
con KOH (hidróxido de potasio) entre el 10% y 20% y
la posterior tinción nos permite visualizar las diferentes
formas que adoptan los hongos y en manos expertas
tiene una sensibilidad que fluctúa entre el 70% y 80%. El
cultivo micológico nos permite identificar el agente causal
pero su sensibilidad es menor (40% a 50%).El cultivo se
incuba normalmente en medio de Agar Sabouraud con y sin
cicloheximida. Entre 26-30°C durante un mes. Levaduras y
mohos crecen más rápido que los dermatofitos. Es importante
solicitar al menos tres exámenes micológicos en laboratorios
confiables, para asegurarnos de que nuestro paciente no
tiene onicomicosis15. En la actualidad contamos con métodos
complementarios como es la visualización directa de hongos
en la lámina ungueal, que se realiza en un corte de uña
tratado y teñido con PAS (Periodic acid-Schiff)17. También
podemos pedir examen de PCR (reacción de polimerasa
en cadena) que detecta la secuencia de DNA fúngico en
uñas, pudiendo diferenciar dermatofitos, levaduras y mohos.
En una segunda instancia esta técnica permite identificar el
agente causal en dos o tres días16,18.
Si hemos hecho el diagnóstico clínico correcto, apoyados
por exámenes de laboratorio, debemos examinar
cuidadosamente y analizar factores predictivos en el
aparato ungueal que nos pueden ayudar a elegir el
tratamiento adecuado19. El pronóstico de una onicomicosis
se ensombrece cuando el grosor de la lámina es mayor a
dos milímetros, ya que los medicamentos tardan más en
difundir en placas hiperqueratósicas y también cuando está
afectado el pliegue lateral; en estos casos se recomienda
realizar tratamientos combinados que se discutirán más
adelante20. La onicolisis es otro factor que dificulta el éxito del
tratamiento, como resultado de la interrupción del transporte
de fármacos entre la lámina y el lecho ungueal, en este caso
se aconseja recortar la lámina y complementar el tratamiento
oral con terapia tópica21. Otro factor de mal pronóstico
es la presencia de dermatofitomas, que clínicamente se
aprecian como espigas amarillentas o máculas blanquecinas
bajo la superficie ungueal. Los dermatofitomas son masas
de queratina necrótica e hifas fúngicas que disminuyen
la efectividad de los tratamientos orales, por la falta de
penetración del fármaco en el centro de la masa y la barrera
física que representa ésta, en el transporte de fármacos
similar a lo que ocurre en la onicolisis22,23. Otro signo de mal
pronóstico es el compromiso del quinto ortejo; en un estudio
de 43 pacientes con distrofia del quinto ortejo, 49% de ellos
tenían onicomicosis (21/43); estos pacientes se trataron
durante cuatro meses con terbinafina 250 mg/dia; los que
presentaban onicomicosis sólo del 5° ortejo obtuvieron una
cura completa (clínica y micológica) solo en el 19% (4/21)
en comparación a pacientes que además tenían compromiso
de los otros ortejos en los cuales el 57% (12/21) obtuvieron
cura completa24.
También es importante considerar factores predictivos propios
del paciente que empeoran el pronóstico como es la edad;
a mayor edad peor pronóstico, enfermedades concomitantes
como la inmunosupresión por diabetes mellitus, infección por
VIH, insuficiencia vascular periférica, ingestión de drogas que
pueden disminuir la eficacia por interacción medicamentosa,
o pacientes, generalmente adultos mayores, que toman
múltiples fármacos imposibilitando el tratamiento oral por el
riesgo de compromiso hepático25.
Si estamos seguros del diagnóstico y analizamos los factores
predictivos del paciente y examinamos bien la uña debemos
plantearnos si la elección del tratamiento fue adecuada.
El tratamiento de la onicomicosis se basa en medidas
generales para evitar la propagación, el contagio y las
recidivas, terapia tópica, medicamentos orales que siguen
siendo el pilar del tratamiento, abrasión, avulsión química
o quirúrgica, iontoforesis, terapia fotodinámica, laser o
tratamientos combinados26,27.

El tratamiento local en base a lacas convencionales de
amorolfina 5% o ciclopiroxolamina 8% se recomiendan
cuando el compromiso ungueal no supera el 30% de la
superficie distal de la lámina y no afecta más de cuatro
uñas. Las lacas convencionales basan su efectividad en
que los ingredientes activos están en contacto con la uña
por largos periodos, gracias a sus plastificantes y en que a
través de la evaporación de sus solventes, la concentración
de ciclopiroxolamina se incrementa desde un 8% a 34,8%
y la amorolfina de un 5% a 27%. En todos los estudios con
estas lacas como monoterapia, la cura completa no supera
el 40%28,29.
En los últimos años se han obtenido mejores resultados con
una laca hidrosoluble en base a hidroxipropilchitosán. En
un estudio in vitro de Monti y colaboradores se compararon
laca de hidroxipropilchitosán más amorolfina 5%, laca
de hidroxipropilchitosán más ciclopiroxolamina 8% y
lacas convencionales de amorolfina y ciclopiroxolamina,
demostrando un mejor resultado con lacas hidrosolubles
de ciclopiroxolamina, manteniendo concentraciones
fungicidas por 30 horas30. En un estudio europeo clínico
multicéntrico, doble ciego, randomizado, en 466 pacientes
se comparó ciclopiroxolamina 8% en laca hidrosoluble en
base a hidroxipropilchitosan (P 3051) en 181 pacientes, laca
convencional de ciclopiroxolamina al 8% (188 pacientes) y
placebo en 97 pacientes, demostrándose una efectividad de
la laca P 3051, 119 veces superior a la laca convencional en
la semana 60  31.
El tratamiento oral clásico en la infección por dermatofitos,
es con terbinafina 250 mg por día durante 2 o 3 meses,
dependiendo si el compromiso es en manos o pies, o
pulsos de 500 mg por día por una semana al mes durante
3 meses. El itraconazol se utiliza en dosis de 200 mg por
día durante 2 o 3 meses, o pulsos de 400 mg por día por
una semana durante 2 a 3 meses. También se puede
usar fluconazol 150-450 mg por día, una vez por semana,
durante 4 a 9 meses 32,33. En un estudio realizado por Arca
en 50 pacientes, se comparó fluconazol 150 mg por semana,
pulsos de itraconazol 400 mg por día por una semana al mes
y terbinafina 250 mg por día. Estos pacientes se trataron
durante 3 meses y la evaluación a los 6 meses demostró cura
micológica en 75% de los pacientes tratados con terbinafina
(12/16), en 61% de los tratados con itraconazol (11/18) y solo en un 31,2% de los pacientes tratados con fluconazol (5/16)34.

En un metaanálisis acumulativo conducido por
Gupta se reportaron los resultados de los tratamientos orales
más usados, obteniendo cura micológica para terbinafina de
76%, itraconazol en pulsos de 63%, itraconazol continuo
59% y fluconazol 48%. La cura clínica fue para terbinafina
de un 66%, itraconazol en pulsos de un 70%, itraconazol
continuo 70% y fluconazol de 45%35.
En una investigación de medicina basada en la evidencia,
se compararon 11 estudios clínicos que demostraron mayor
porcentaje de cura micológica y clínica de terbinafina
v/s itraconazol en infección ungueal por dermatofitos
(Figura 1) Tratamiento oral de onicomicosis(Ver en la fuente original: https://www.sochiderm.org/web/revista/27_2/1.pdf  pág. 142).

Si hemos indicado tratamiento oral con pruebas hepáticas
normales previas y 25 días después de iniciado el tratamiento,
y nuestro paciente acude por lo menos tres meses después
de finalizado el tratamiento, tomando en cuenta el lento
crecimiento de las uñas, y no hay mejoría clínica, debemos
preguntarnos si el paciente cumplió con la terapia. En una
investigación de Meinhof y colaboradores se demostró
que solo el 75% de los pacientes habían cumplido con el
tratamiento oral indicado 36.
Otro factor que es necesario investigar es la presencia de
mohos con pacientes con onicomicosis. Un estudio de
Moreno y Arenas reportó una incidencia entre 1,4% a 17,6%
de hongos no dermatofitos en onicomicosis, siendo los
principales: Scopuraliopsis sp, Fusarium sp y Aspergillus sp

Otra pregunta que nos hacemos los dermatólogos es si
existe la resistencia fúngica. Gupta estudió la resistencia in
vitro en 8 pacientes que habían tenido resistencia clínica a
la terbinafina y/o itraconazol. En cultivos de T. Rubrum de
estos pacientes se colocaron 4 antifúngicos diferentes, no
existiendo correlación entre resistencia clínica y resistencia
in vitro 38.
Ante el fracaso del tratamiento, podemos realizar una terapia
más prolongada, prescribir dosis mayores de antimicóticos, o
indicar tratamientos combinados 39.
Una de las posibilidades es el tratamiento secuencial como
lo demuestra un estudio de 75 pacientes en el que se hizo
terapia con itraconazol, 2 pulsos semanales de 400 mg por
un mes y luego terbinafina, un pulso de 500 mg por día
por una semana durante un mes, con cura completa en
la semana 72 de un 72%40. Barán reportó en un estudio
multicéntrico, la mayor efectividad de la terbinafina, 250 mg
por 12 semanas asociada a amorolfina en laca, una vez por
semana (72,3% cura completa), en comparación a terbinafina
sola por 12 semanas (37,5% cura completa)41. Avner en el
año 2005 publicó un estudio en 80 pacientes comparando
ciclopiroxolamina 8% en laca una vez por día durante 9
meses más terbinafina oral por 16 semanas (88.2% cura
completa) v/s terbinafina oral como tratamiento único por 16
semanas(63,7% cura completa)42.
Gupta también ha sugerido un tratamiento suplementario,
es decir, terbinafina por 12 semanas más 4 semanas
adicionales de tratamiento entre las semanas 36 a 40.
También se pueden indicar 3 pulsos de Itraconazol 400mg
por día por una semana al mes y posteriormente un pulso de
una semana en la semana 36 43.
Existen métodos coadyuvantes en el tratamiento de la
onicomicosis como la abrasión que reduce el grosor ungueal,
disminuyendo el dolor y aumentando la penetración de
tratamientos tópicos, pudiendo haber complicaciones como
traumatismo y onicocriptosis secundarias. Esta abrasión se
puede realizar con limado, pulido, solución de ácido tartárico
20%, ácido fosfórico 10% y también con láser CO232.
Otro método complementario es la avulsión quirúrgica que
se recomienda realizar en forma parcial en onicomicosis
complejas, para facilitar el éxito del tratamiento, sobre

todo en onicomicosis que comprometen el pliegue lateral.
No se recomienda este método en forma habitual por las
complicaciones postoperatorias y la probable distrofia
secundaria, difícil de manejar45.
La avulsión química, generalmente con urea al 40%, es
recomendable cuando existe hiperqueratosis, para acortar
tratamientos orales o en pacientes que no pueden tomar
medicamentos, facilitando la penetración de lacas sobre
lámina y/o lecho ungueal46.
También se ha usado la Iontoforesis como un medio para
aumentar la penetración de fármacos, a través de una
corriente eléctrica de 0.5 mA/cm. Un estudio in vitro demostró
una concentración tres veces superior en la lámina ungueal,
en una aplicación de terbinafina al 4% en iontoforesis durante
60 minutos, a la obtenida con 7 días de terbinafina oral
250 mg por día. Se demostró mantención de la terbinafina
aplicada por iontoforesis durante 50 días51. En un estudio
preliminar, doble ciego en 23 pacientes, se reportó una
mejoría clínica en un 40% con terbinafina 1% en iontoforesis
v/s 11% con terbinafina 1% en crema en la semana 8; la cura
micológica fue de 84% v/s 47% con terbinafina 1% en crema
a las 8 semanas52.
En el futuro contaremos con nuevos antimicóticos, algunos
de los cuales ya existen en el mercado como voriconazol y
ravuconazol, y otros, en estudio fase I o II, como posaconazol,
isavuconazol, pramiconazol y albaconazol47-50.
La terapia fotodinámica se vislumbra como otra alternativa
de tratamiento en algunos pacientes. La primera publicación
clínica en el 2008, reporta el resultado de dos pacientes en
los que se aplicó urea bajo oclusión al 20% por 10 horas,
luego se usó solución de ácido aminolevulínico al 20%
bajo oclusión por 5 horas y posteriormente irradiación con
luz de 600 nm a 100 J/cm, una vez por semana durante 7
semanas, con buena respuesta clínica, negativización de
los cultivos y ausencia de recidiva después de seis meses
de seguimiento53. En otra publicación se reporta el caso de
una mujer de 78 años con onicomicosis distrófica total. Se
aplicó urea al 40% oclusiva durante 7 días, debridamiento
posterior y colocación de ácido 5- aminolevulínico en crema,
oclusivo durante 3 horas, aplicándose luz roja 37 J/cm2
durante 7 minutos, con tres sesiones, una cada 15 días con
cura completa y ausencia de recidiva a los 24 meses54.

El láser es otro método no invasivo que está en el futuro de
los pacientes que no pueden recibir tratamiento oral. En un
estudio publicado el año 2010 se demuestra la efectividad
de tratamiento con láser de diodo dual 870 y 930 nm. En
26 uñas afectadas, seguidas por 180 días, se demostró 85%
de mejoría clínica con cultivos negativos en un 30% de los
pacientes55. También se ha usado un nuevo láser Nd/YAG
1064 pulsado, 0.65 milisegundos, con buen resultado en 8

pacientes, los cuales tuvieron cultivos negativos después de
la tercera sesión56.
En conclusión, para evitar las fallas en el tratamiento
de la onicomicosis debemos hacer un buen diagnóstico
clínico, repetir exámenes micológicos y apoyarnos en otros
exámenes complementarios, revisar factores predictivos del
paciente y el aparato ungueal, elegir bien el tratamiento o la
combinación de éstos y controlar su cumplimiento.

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(Fuente:  https://www.sochiderm.org/web/revista/27_2/1.pdf  y selección de Yugurta Domingo)